پس از پیروزی مأمون عباسی در جنگ با امین در سال ۱۹۸ هجری، مأمون با گسترش قیامهای شیعی مواجه شد. او به دنبال راهی برای پیروزی بر این شورشها، تصمیم گرفت علی بن موسی الرضا را در حکومت دخیل کند و به همین منظور مقام ولایتعهدی خویش را به عهدهٔ او گذاشت. هرچند علی بن موسی، نسبت به پذیرش منصب ولایتعهدی استنکاف نمود، اما مأمون او را در سال ۲۰۰ ه.ق به مرو، پایتخت خود، احضار کرد.
علی بن موسی در دوران امامتش بر شیعیان، با تدریس و بیان روایات فقهی و اعتقادی مذهب شیعه امامی را تحکیم کرد. در این دوره، وی رویکرد فقهی شیعه را از مدیریت مستقیم و دریافت پاسخ سوالات فقهی از شخص امام، به مدیریت با واسطه از طریق راویان حدیث و استفتاء از مجتهدان، مبدل ساخت. وی همچنین به جهت استفاده از فضای باز اعتقادی و سیاسی، توانست نسبت به پدرش موسی کاظم، شاگردان بیشتری را تربیت نماید. با وجود این فضای باز، شاگردان وی قادر به ملاقاتهای آزادانه با او نبودند.
این رویداد که مهمترین فصل تاریخی حیات علی بن موسی الرضا است، در سال ۲۰۱ ه.ق صورت پذیرفت. در طول مسیر، اتفاقات فراوانی از کاروان علی بن موسی گزارش شدهاست که پررنگترین آنها، استماع و استنساخ حدیث سلسلهالذهب توسط اهالی نیشابور میباشد. علی بن موسی در طول مسیر حرکتش به مرو، به ایراد سخنرانی، گفتگو با شیعیان خویش، اعتراض به احضارش به مرو و… پرداخت. پس از این انتصاب، خاندان عباسیان حاضر در بغداد که غالباً از جناح مخالف مأمون محسوب میشدند، اقدامات مأمون را نگرانکننده دانستند و سرانجام مأمون را از خلافت عزل کردند و ابراهیم بن مهدی را به خلافت برگزیدند.